Zer da CAR-T (T-zelula Kimeriko Antigeno-hartzailea)?
Lehenik eta behin, ikus dezagun giza sistema immuneari.
Sistema immunologikoa elkarrekin lan egiten duten zelula, ehun eta organo sare batek osatzen dugorputza babestu.Parte hartzen duten zelula garrantzitsuenetako bat globulu zuriak dira, leukozitoak ere deituak.gaixotasunak eragiten dituzten organismoak bilatu eta suntsitzeko konbinatzen diren oinarrizko bi motatakoak edosubstantziak.
Oinarrizko bi leukozito mota hauek dira:
Fagozitoak, organismo inbaditzaileak murtxikatzen dituzten zelulak.
Linfozitoak, gorputzak aurreko inbaditzaileak gogoratzeko eta ezagutzeko eta laguntzen duten zelulakgorputzak suntsitzen ditu.
Hainbat zelula fagozitotzat hartzen dira.Mota ohikoena neutrofiloa da,batik bat bakterioen aurka borrokatzen duena.Medikuak bakterio-infekzio batek kezkatzen baditu, baliteke agindua emateaodol-azterketa bat, gaixo batek infekzioak eragindako neutrofilo kopuru handiagoa duen ikusteko.
Beste fagozito mota batzuek beren lana dute gorputzak behar bezala erantzuten duela ziurtatzekoinbaditzaile mota jakin bati.
Bi linfozito motak B linfozitoak eta T linfozitoak dira.Linfozitoak hasten dirahezur-muinean eta edo bertan geratzen dira eta B zeluletan heltzen dira, edo timora joaten diraguruina, non T zeluletan heltzen diren.B linfozitoek eta T linfozitoek bereizi dituztefuntzioak: B linfozitoak gorputzaren adimen sistema militarra bezalakoak dira, haien bilahelburuak eta horiek blokeatzeko defentsak bidaltzea.T zelulak soldaduak bezalakoak dira, suntsitzenadimen sistemak identifikatu dituen inbaditzaileak.
Antigeno-hartzaile kimerikoaren (CAR) T zelulen teknologia: adopzio-zelula mota bat daimmunoterapia (ACI).Pazientearen T zelulek CAR adierazten dute berreraikuntza genetikoaren bidezteknologia, eta horrek T zelula efektoreak baino bideratuagoak, hilgarriagoak eta iraunkorragoak dirazelula immune konbentzionalak, eta tokiko mikroingurune immunodepresiboa gaindi dezaketetumorea eta ostalariaren tolerantzia immunologikoa hautsi.Hau tumoreen aurkako zelula immune espezifiko bat da.
CART-en printzipioa pazientearen T zelula immunologikoen "bertsio normala" ateratzea daeta gene-ingeniaritza jarraitu, in vitro muntatu handien tumore-helburu espezifikoetarakopertsonaren aurkako arma "antigeno-hartzaile kimerikoa (CAR)", eta gero infusio aldatutako T zelulakgaixoaren gorputzera itzuli, aldatutako zelula-hartzaile berriak radar sistema bat instalatzea bezalakoa izango da,T zelulak minbizi-zelulak kokatzeko eta suntsitzeko gai dena.
CART-en abantaila BPIHn
Zelula barneko seinale-domeinuaren egituraren desberdintasunak direla eta, CAR-ek lau garatu ditubelaunaldiak.Azken belaunaldiko CART erabiltzen dugu.
1stbelaunaldia: seinale barneko osagai bakarra zegoen eta tumorearen inhibizioaefektua eskasa izan zen.
2ndbelaunaldia: lehen belaunaldian oinarritutako molekula ko-estimulatzaile bat gehitu da, etaT zelulek tumoreak hiltzeko duten gaitasuna hobetu zen.
3rdbelaunaldia: CAR-en bigarren belaunaldian oinarrituta, T zelulek tumorea inhibitzeko duten gaitasunaugaltzea eta apoptosia sustatzea nabarmen hobetu zen.
4thbelaunaldia: CAR-T zelulek tumore-zelulen populazioaren garbiketan parte hartu dezaketebeheranzko NFAT transkripzio-faktorea aktibatzea CAR-en ondoren interleukina-12 eragitekoxede-antigenoa ezagutzen du.
| Belaunaldia | Estimulazioa Faktorea | Ezaugarri |
| 1st | CD3ζ | T zelulen aktibazio espezifikoa, T zelula zitotoxikoa, baina ezin ugaldu eta bizirik irautea gorputzaren barruan. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Gehitu costimulator, hobetu zelulen toxikotasuna, ugaltzeko gaitasun mugatua. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | Gehitu 2 koestimulatzaile, hobetuugaltzeko gaitasuna eta toxikotasuna. |
| 4th | Suicide gene/Amored CAR-T (12IL) Joan CAR-T | Suizidioaren genea integratzea, faktore immunologikoa adieraztea eta beste kontrol neurri zehatz batzuk. |
Tratamendu-prozedura
1) Globulu zurien isolamendua: pazientearen T zelulak odol periferikotik isolatzen dira.
2) T zelulen aktibazioa: antigorputzez estalitako ale magnetikoak (zelula dendritiko artifizialak) dira.T zelulak aktibatzeko erabiltzen da.
3) Transfekzioa: T zelulak genetikoki diseinatuta daude CAR in vitro adierazteko.
4) Anplifikazioa: genetikoki eraldatutako T zelulak in vitro anplifikatzen dira.
5) Kimioterapia: pazientea aldez aurretik kimioterapiarekin tratatzen da T zelulen birinfusioa baino lehen.
6) Berriro infusioa: genetikoki eraldatutako T zelulak pazienteari itzultzen zaizkio.
Adierazpenak
CAR-T-ren adierazleak
Arnas aparatua: biriketako minbizia (zelula txikiko kartzinoma, zelula ezkamotsuko kartzinoma,adenokartzinoma), nasofaringearen minbizia, etab.
Digestio-aparatua: Gibeleko, urdaileko eta koloneko minbizia, etab.
Gernu-aparatua: Giltzurruneko eta giltzurruneko kartzinoma eta metastasiaren kancer, etab.
Odol-sistema: Leuzemia linfoblastiko akutua eta kronikoa (T linfomabaztertuta) etab.
Beste minbizi batzuk: Melanoma gaiztoa, bularreko, prostae eta mihiko minbizia, etab.
Lesio primarioa kentzeko kirurgia, baina immunitatea baxua da, eta berreskurapena motela da.
Metastasi hedatua duten tumoreak, ebakuntza egin ezin izan dutenak.
Kimioterapiaren eta erradioterapiaren albo-ondorioa handia edo ez da kimioterapia eta erradioterapiaren aurrean.
Kirurgia, kimioterapia eta erradioterapiaren ondoren tumoreak errepikatzea saihestea.
Abantailak
1) CAR T zelulak oso zuzenduta daude eta antigenoaren espezifikotasuna duten tumore-zelulak era eraginkorragoan hil ditzakete.
2) CAR-T zelulen terapiak denbora gutxiago behar du.CAR T-k denbora laburrena behar du T zelulak hazteko, tratamendu-efektu beraren pean zelula gutxiago behar dituelako.Vitro kultura-zikloa 2 astetara laburtu daiteke, eta horrek itxaronaldia asko murriztu zuen.
3) CAR-ek peptido-antigenoak ez ezik, azukre eta lipido-antigenoak ere ezagutu ditzake, tumore-antigenoen xede-sorta zabalduz.CAR T terapia ere ez dago tumore-zelulen proteina-antigenoek mugatzen.CAR T-k tumore-zelulen azukre eta lipidoen antigeno ez-proteikoak erabil ditzake dimentsio anitzeko antigenoak identifikatzeko.
4) CAR-T-k espektro zabaleko erreproduzigarritasun jakin bat du.Zenbait gune tumore-zelula anitzetan adierazten direnez, adibidez EGFRn, antigeno honen CAR genea asko erabil daiteke eraikitakoan.
5) CAR T zelulek memoria immunearen funtzioa dute eta denbora luzez biziraun dezakete gorputzean.Garrantzi kliniko handia du tumoreak errepikatzea saihesteko.