Pankreako minbizia munduko tumore hilgarrienetako bat da, pronostiko txarra duena. Beraz, iragarpen-eredu zehatz bat behar da pankreako minbizia izateko arrisku handiko pazienteak identifikatzeko, tratamendua egokitzeko eta paziente horien pronostikoa hobetzeko.
The Cancer Genome Atlas (TCGA) pankreako adenokartzinomaren (PAAD) RNAseq datuak lortu genituen UCSC Xena datu-basetik, sistema immunologikoarekin erlazionatutako lncRNAk (irlncRNA) identifikatu genituen korrelazio-analisi bidez, eta TCGAren eta pankreako adenokartzinomaren ehun normalen arteko desberdintasunak identifikatu genituen. DEirlncRNA) TCGAtik eta pankreako ehunaren genotipo-ehunen adierazpena (GTEx). Aldagai bakarreko eta lasso erregresio-analisi gehiago egin ziren pronostiko-sinadura ereduak eraikitzeko. Ondoren, kurbaren azpiko azalera kalkulatu genuen eta arrisku handiko eta txikiko pankreako adenokartzinomaren pazienteak identifikatzeko ebaki-balio optimoa zehaztu genuen. Ezaugarri klinikoak, zelulen infiltrazioa, immunosupresore mikroingurune eta kimioterapia erresistentzia alderatzea pankreako minbizia arrisku handiko eta txikiko pazienteetan.
20 DEirlncRNA bikote identifikatu genituen eta pazienteak muga-balio optimoaren arabera taldekatu genituen. Frogatu genuen gure pronostiko-sinadura ereduak errendimendu esanguratsua duela PAAD duten pazienteen pronostikoa aurreikusteko. ROC kurbaren AUC 0,905 da urtebeteko iragarpenerako, 0,942 2 urteko iragarpenerako eta 0,966 3 urteko iragarpenerako. Arrisku handiko pazienteek biziraupen-tasa txikiagoak eta ezaugarri kliniko okerragoak zituzten. Era berean, frogatu genuen arrisku handiko pazienteak immunosupresiopean daudela eta immunoterapiarekiko erresistentzia garatu dezaketela. Minbiziaren aurkako sendagaien ebaluazioa, hala nola paklitaxel, sorafenib eta erlotinib, aurreikuspen-tresna konputazionaletan oinarrituta, egokia izan daiteke PAAD duten arrisku handiko pazienteentzat.
Oro har, gure ikerketak irlncRNA parekatuan oinarritutako pronostiko-arrisku eredu berri bat ezarri zuen, eta horrek pronostiko-balio itxaropentsua erakutsi zuen pankreako minbizia duten pazienteetan. Gure pronostiko-arrisku ereduak PAAD duten pazienteak tratamendu medikorako egokiak diren bereizten lagun dezake.
Pankreako minbizia tumore gaiztoa da, bost urteko biziraupen-tasa baxua eta gradu altua duena. Diagnostikoa egiterakoan, paziente gehienak fase aurreratuetan daude dagoeneko. COVID-19 epidemiaren testuinguruan, medikuek eta erizainek presio handia jasaten dute pankreako minbizia duten pazienteak tratatzerakoan, eta pazienteen familiek ere presio ugari jasaten dituzte tratamenduari buruzko erabakiak hartzerakoan [1, 2]. Aurrerapen handiak egin diren arren DOADen tratamenduan, hala nola terapia neoadjuvantea, ebakuntza kirurgikoa, erradioterapia, kimioterapia, terapia molekular zuzendua eta kontrol-puntu immunologikoen inhibitzaileak (ICI), pazienteen % 9 inguruk baino ez dute bizirik irauten diagnostikoaren bost urtera [3]. ], 4]. Pankreako adenokartzinomaren hasierako sintomak atipikoak direnez, pazienteei metastasiak diagnostikatzen zaizkie normalean fase aurreratu batean [5]. Beraz, paziente jakin batentzat, tratamendu integral indibidualizatuak tratamendu-aukera guztien abantailak eta desabantailak pisatu behar ditu, biziraupena luzatzeko ez ezik, bizi-kalitatea hobetzeko ere [6]. Beraz, iragarpen-eredu eraginkor bat beharrezkoa da pazientearen pronostikoa zehatz-mehatz ebaluatzeko [7]. Horrela, tratamendu egokia hauta daiteke PAAD duten pazienteen biziraupena eta bizi-kalitatea orekatzeko.
PAADren pronostiko txarra, batez ere, kimioterapia-farmakoekiko erresistentziaren ondorioz gertatzen da. Azken urteotan, immunitate-kontroleko inhibitzaileak asko erabili dira tumore solidoen tratamenduan [8]. Hala ere, ICIen erabilera pankreako minbizian gutxitan izaten da arrakastatsua [9]. Hori dela eta, garrantzitsua da ICI terapiaren onura izan dezaketen pazienteak identifikatzea.
RNA luze ez-kodetzailea (lncRNA) 200 nukleotido baino gehiagoko transkriptuak dituen RNA ez-kodetzaile mota bat da. LncRNAk oso hedatuta daude eta giza transkriptomaren % 80 inguru osatzen dute [10]. Lan askok erakutsi dute lncRNAn oinarritutako pronostiko-ereduek pazienteen pronostikoa eraginkortasunez iragar dezaketela [11, 12]. Adibidez, autofagiarekin lotutako 18 lncRNA identifikatu ziren bularreko minbiziaren pronostiko-sinadurak sortzeko [13]. Beste sei lncRNA immunologiko erabili dira gliomaren pronostiko-ezaugarriak ezartzeko [14].
Pankreako minbizian, zenbait ikerketek lncRNA oinarritutako sinadurak ezarri dituzte pazienteen pronostikoa aurreikusteko. 3-lncRNA sinadura bat ezarri zen pankreako adenokartzinoman, ROC kurbaren azpiko azalera (AUC) 0,742koa eta 3 urteko biziraupen orokorra (OS) duena [15]. Gainera, lncRNAren adierazpen balioak aldatu egiten dira genoma, datu formatu eta paziente desberdinen artean, eta iragarpen ereduaren errendimendua ezegonkorra da. Hori dela eta, modelizazio algoritmo berri bat, parekatzea eta iterazioa erabiltzen ditugu immunitatearekin lotutako lncRNA (irlncRNA) sinadurak sortzeko, iragarpen eredu zehatzagoa eta egonkorragoa sortzeko [8].
RNAseq datu normalizatuak (FPKM) eta pankreako minbizi klinikoaren TCGA eta genotipo ehunen adierazpenaren (GTEx) datuak UCSC XENA datu-basetik lortu ziren (https://xenabrowser.net/datapages/). GTF fitxategiak Ensembl datu-basetik lortu ziren (http://asia.ensembl.org) eta RNAseq-etik lncRNA espresio profilak ateratzeko erabili ziren. Immunitatearekin lotutako geneak deskargatu genituen ImmPort datu-basetik (http://www.immport.org) eta immunitatearekin lotutako lncRNAk (irlncRNAk) identifikatu genituen korrelazio-analisia erabiliz (p < 0.001, r > 0.4). Adierazpen diferentziala duten irlncRNAk (DEirlncRNAk) identifikatzea irlncRNAk eta GEPIA2 datu-basetik (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) lortutako lncRNAk gurutzatuz TCGA-PAAD kohortean (|logFC| > 1 eta FDR) <0.05).
Metodo hau lehenago ere jakinarazi da [8]. Zehazki, X eraikitzen dugu A lncRNA eta B lncRNA parekatuak ordezkatzeko. A lncRNAren adierazpen-balioa B lncRNAren adierazpen-balioa baino handiagoa denean, X 1 bezala definitzen da, bestela X 0 bezala definitzen da. Beraz, 0 edo – 1 matrizea lor dezakegu. Matrizearen ardatz bertikalak lagin bakoitza adierazten du, eta ardatz horizontalak 0 edo 1 balioa duen DEirlncRNA bikote bakoitza adierazten du.
DEirlncRNA bikote prognostikoak aztertzeko, aldagai bakarreko erregresio-analisia eta ondoren Lasso erregresioa erabili ziren. Lasso erregresio-analisiak 10 aldizko gurutzadura-balioztatzea erabili zuen, 1000 aldiz errepikatuta (p < 0,05), exekuzio bakoitzeko 1000 estimulu ausazko erabiliz. DEirlncRNA bikote bakoitzaren maiztasuna 1000 ziklotan 100 aldiz baino gehiago zenean, DEirlncRNA bikoteak hautatu ziren arrisku prognostikoko eredu bat eraikitzeko. Ondoren, AUC kurba erabili genuen PAAD gaixoak arrisku handiko eta arrisku txikiko taldeetan sailkatzeko ebaki-balio optimoa aurkitzeko. Eredu bakoitzaren AUC balioa ere kalkulatu eta kurba gisa irudikatu zen. Kurbak AUC balio maximoa adierazten duen punturik gorenera iristen bada, kalkulu-prozesua gelditu egiten da eta eredua hautagairik onena dela uste da. 1, 3 eta 5 urteko ROC kurba ereduak eraiki ziren. Aldagai bakarreko eta anitzeko erregresio-analisiak erabili ziren arrisku prognostikoko ereduaren iragarpen-errendimendu independentea aztertzeko.
Zazpi tresna erabili dira zelula immuneen infiltrazio-tasak aztertzeko, besteak beste, XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS eta CIBERSORT. Zelula immuneen infiltrazio-datuak TIMER2 datu-basetik deskargatu ziren (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3). Eraikitako ereduaren arrisku handiko eta arrisku txikiko taldeen arteko zelula immuneen edukiaren aldea Wilcoxon sinatu-mailako testa erabiliz aztertu zen, emaitzak grafiko karratuan erakusten direlarik. Spearman korrelazio-analisia egin zen arrisku-puntuazio balioen eta zelula immuneen infiltrazio-zelulen arteko erlazioa aztertzeko. Emaitza den korrelazio-koefizientea piruleta gisa erakusten da. Garrantzi-atalasea p < 0,05ean ezarri zen. Prozedura ggplot2 R paketea erabiliz egin zen. Ereduaren eta zelula immuneen infiltrazio-tasarekin lotutako geneen adierazpen-mailen arteko erlazioa aztertzeko, ggstatsplot paketea eta biolin plot bistaratzea erabili genituen.
Pankreako minbiziaren tratamendu klinikoaren ereduak ebaluatzeko, TCGA-PAAD kohortean ohiko kimioterapia-sendagaien IC50 kalkulatu genuen. Arrisku handiko eta txikiko taldeen arteko erdi-inhibizio-kontzentrazioen (IC50) desberdintasunak Wilcoxon sinatu-mailaren testa erabiliz alderatu ziren, eta emaitzak R-n pRRophetic eta ggplot2 erabiliz sortutako kaxa-diagrametan erakusten dira. Metodo guztiek dagokien jarraibideak eta arauak betetzen dituzte.
Gure ikerketaren lan-fluxua 1. irudian ageri da. lncRNA-en eta immunitatearekin lotutako geneen arteko korrelazio-analisia erabiliz, 724 irlncRNA hautatu genituen, p < 0,01 eta r > 0,4rekin. Ondoren, GEPIA2-ren lncRNA-ak modu desberdinean adierazita aztertu genituen (2A irudia). Guztira 223 irlncRNA adierazi ziren modu desberdinean pankreako adenokarzinomaren eta pankreako ehun normalaren artean (|logFC| > 1, FDR < 0,05), DEirlncRNA deiturikoak.
Arrisku prediktiboen ereduen eraikuntza. (A) Adierazpen desberdineko lncRNA-en sumendi-diagrama. (B) Lasso koefizienteen banaketa 20 DEirlncRNA bikoterentzat. (C) LASSO koefizientearen banaketaren probabilitate-bariantza partziala. (D) 20 DEirlncRNA bikoteren aldagai bakarreko erregresio-analisia erakusten duen baso-diagrama.
Ondoren, 0 edo 1 matrizea eraiki genuen 223 DEirlncRNA parekatuz. Guztira 13.687 DEirlncRNA bikote identifikatu ziren. Aldagai bakarreko eta lasso erregresio-analisia egin ondoren, 20 DEirlncRNA bikote probatu ziren azkenean arrisku-eredu prognostiko bat eraikitzeko (2B-D irudia). Lasso eta erregresio anizkoitzeko analisiaren emaitzetan oinarrituta, arrisku-puntuazio bat kalkulatu genuen TCGA-PAAD kohorteko paziente bakoitzarentzat (1. taula). Lasso erregresio-analisiaren emaitzetan oinarrituta, arrisku-puntuazio bat kalkulatu genuen TCGA-PAAD kohorteko paziente bakoitzarentzat. ROC kurbaren AUC 0,905 izan zen urtebeteko arrisku-ereduaren iragarpenerako, 0,942 2 urteko iragarpenerako eta 0,966 3 urteko iragarpenerako (3A-B irudia). 3,105eko ebaki-balio optimoa ezarri genuen, TCGA-PAAD kohorteko pazienteak arrisku handiko eta arrisku txikiko taldeetan estratifikatu genituen, eta paziente bakoitzerako biziraupen-emaitzak eta arrisku-puntuazioen banaketak irudikatu genituen (3C-E irudia). Kaplan-Meier analisiak erakutsi zuen arrisku handiko taldeko PAAD pazienteen biziraupena arrisku txikiko taldeko pazienteena baino nabarmen txikiagoa zela (p < 0,001) (3F irudia).
Pronostiko arrisku ereduen baliozkotasuna. (A) Pronostiko arrisku ereduaren ROC. (B) 1, 2 eta 3 urteko ROC pronostiko arrisku ereduak. (C) Pronostiko arrisku ereduaren ROC. Ebaki-puntu optimoa erakusten du. (DE) Biziraupen egoeraren (D) eta arrisku puntuazioen (E) banaketa. (F) Kaplan-Meier analisia PAAD gaixoen arrisku handiko eta txikiko taldeetan.
Gainera, arrisku-puntuazioen arteko desberdintasunak ebaluatu genituen ezaugarri klinikoen arabera. Banda-diagramak (4A irudia) ezaugarri klinikoen eta arrisku-puntuazioen arteko erlazio orokorra erakusten du. Bereziki, paziente zaharragoek arrisku-puntuazio altuagoak zituzten (4B irudia). Gainera, II. estadioko pazienteek arrisku-puntuazio altuagoak zituzten I. estadioko pazienteek baino (4C irudia). PAAD duten pazienteen tumore-mailari dagokionez, 3. mailako pazienteek arrisku-puntuazio altuagoak zituzten 1. eta 2. mailako pazienteek baino (4D irudia). Gainera, aldagai bakarreko eta anitzeko erregresio-analisiak egin genituen, eta frogatu genuen arrisku-puntuazioa (p < 0,001) eta adina (p = 0,045) faktore prognostiko independenteak zirela PAAD duten pazienteetan (5A-B irudia). ROC kurbak frogatu zuen arrisku-puntuazioa beste ezaugarri kliniko batzuk baino hobea zela PAAD duten pazienteen 1, 2 eta 3 urteko biziraupena aurreikusteko (5C-E irudia).
Arrisku pronostiko ereduen ezaugarri klinikoak. Histogramak (A) TCGA-PAAD kohorteko pazienteen (B) adina, (C) tumorearen estadioa, (D) tumorearen maila, arrisku puntuazioa eta sexua erakusten ditu. **p < 0,01
Arrisku prognostikoen ereduen aurreikuspen-analisi independentea. (AB) Arrisku prognostikoen ereduen eta ezaugarri klinikoen aldagai bakarreko (A) eta aldagai anitzeko (B) erregresio-analisiak. (CE) 1, 2 eta 3 urteko ROC prognostikoen arrisku-eredu eta ezaugarri klinikoetarako.
Beraz, denboraren eta arrisku puntuazioen arteko erlazioa aztertu genuen. PAAD gaixoen arrisku puntuazioa alderantzizko korrelazioan zegoela ikusi genuen CD8+ T zelulekin eta NK zelulekin (6A irudia), arrisku handiko taldean immunitate-funtzio murriztua adieraziz. Arrisku handiko eta txikiko taldeen arteko immunitate-zelulen infiltrazioaren aldea ere ebaluatu genuen eta emaitza berdinak aurkitu genituen (7. irudia). CD8+ T zelulen eta NK zelulen infiltrazio txikiagoa izan zen arrisku handiko taldean. Azken urteotan, immunitate-kontroleko inhibitzaileak (ICI) asko erabili dira tumore solidoen tratamenduan. Hala ere, ICIen erabilera pankreako minbizian gutxitan izan da arrakastatsua. Beraz, immunitate-kontroleko geneen adierazpena ebaluatu genuen arrisku handiko eta txikiko taldeetan. CTLA-4 eta CD161 (KLRB1) gehiegi adierazten zirela ikusi genuen arrisku txikiko taldean (6B-G irudia), eta horrek adierazten du arrisku txikiko taldeko PAAD gaixoak ICIrekiko sentikorrak izan daitezkeela.
Pronostiko arrisku ereduaren eta immunitate-zelulen infiltrazioaren arteko korrelazio-analisia. (A) Pronostiko arrisku ereduaren eta immunitate-zelulen infiltrazioaren arteko korrelazioa. (BG) Geneen adierazpena adierazten du arrisku handiko eta txikiko taldeetan. (HK) Minbiziaren aurkako sendagai espezifikoen IC50 balioak arrisku handiko eta txikiko taldeetan. *p < 0,05, **p < 0,01, ns = ez esanguratsua
TCGA-PAAD kohortean arrisku puntuazioen eta kimioterapia agente ohikoenen arteko lotura ere ebaluatu genuen. Pankreako minbizian ohikoak diren minbiziaren aurkako sendagaiak bilatu genituen eta arrisku handiko eta txikiko taldeen artean IC50 balioen arteko desberdintasunak aztertu genituen. Emaitzek erakutsi zuten AZD.2281-en (olaparib) IC50 balioa handiagoa zela arrisku handiko taldean, eta horrek adierazten du arrisku handiko taldeko PAAD pazienteak AZD.2281 tratamenduarekiko erresistenteak izan daitezkeela (6H irudia). Horrez gain, paklitaxel, sorafenib eta erlotinib-en IC50 balioak txikiagoak izan ziren arrisku handiko taldean (6I-K irudia). Gainera, IC50 balio altuagoak zituzten 34 minbiziaren aurkako sendagai identifikatu genituen arrisku handiko taldean eta IC50 balio baxuagoak zituzten 34 minbiziaren aurkako sendagai arrisku handiko taldean (2. taula).
Ezin da ukatu lncRNAk, mRNAk eta miRNAk oso hedatuta daudela eta minbiziaren garapenean funtsezko zeregina dutela. Froga ugari dago mRNAk edo miRNAk minbizi mota askotan biziraupen orokorra aurreikusteko duten garrantzia babesten duena. Zalantzarik gabe, pronostiko arrisku eredu asko ere lncRNAetan oinarritzen dira. Adibidez, Luo et al.-ek ikerketek erakutsi dute LINC01094k funtsezko zeregina betetzen duela PC ugalketan eta metastasian, eta LINC01094ren adierazpen altuak pankreako minbizia duten pazienteen biziraupen eskasa adierazten du [16]. Lin et al.-ek aurkeztutako ikerketak ikerketek erakutsi dute FLVCR1-AS1 lncRNAren erregulazio baxuak pronostiko txarrarekin lotuta dagoela pankreako minbizia duten pazienteetan [17]. Hala ere, immunitatearekin lotutako lncRNAk nahiko gutxiago eztabaidatzen dira minbizia duten pazienteen biziraupen orokorra aurreikusteko orduan. Azkenaldian, lan asko bideratu da pronostiko arrisku ereduak eraikitzen, minbizia duten pazienteen biziraupena aurreikusteko eta, horrela, tratamendu metodoak doitzeko [18, 19, 20]. Gero eta gehiago aitortzen da immunitate-infiltratuen garrantzia minbiziaren hasieran, progresioan eta kimioterapia bezalako tratamenduei erantzuteko orduan. Hainbat ikerketek baieztatu dute tumoreetan infiltratzen diren immunitate-zelulek funtsezko zeregina dutela kimioterapia zitotoxikoaren aurrean [21, 22, 23]. Tumorearen immunitate-mikroingurunea faktore garrantzitsua da tumore-pazienteen biziraupenean [24, 25]. Immunoterapia, batez ere ICI terapia, asko erabiltzen da tumore solidoen tratamenduan [26]. Immunitatearekin lotutako geneak asko erabiltzen dira pronostiko-arriskuaren ereduak eraikitzeko. Adibidez, Su et al. Immunitatearekin lotutako pronostiko-arriskuaren eredua proteinak kodetzen dituzten geneetan oinarritzen da obulutegiko minbizia duten pazienteen pronostikoa aurreikusteko [27]. Kodetzen ez duten geneak, hala nola lncRNAk, ere egokiak dira pronostiko-arriskuaren ereduak eraikitzeko [28, 29, 30]. Luo et al.-ek lau immunitate-lncRNA probatu zituzten eta umetokiko lepoko minbiziaren arriskuaren aurreikuspen-eredu bat eraiki zuten [31]. Khan et al. Guztira 32 transkriptu bereizgarri identifikatu ziren, eta horretan oinarrituta, 5 transkriptu esanguratsu dituen iragarpen-eredu bat ezarri zen, giltzurrun-transplantearen ondoren biopsia bidez frogatutako errefus akutua iragartzeko tresna oso gomendagarri gisa proposatu zena [32].
Eredu horietako gehienak geneen espresio mailetan oinarritzen dira, bai proteinak kodetzen dituzten geneetan, bai kodetzen ez dituzten geneetan. Hala ere, gene berak espresio balio desberdinak izan ditzake genoma, datu formatu eta paziente desberdinetan, eta horrek estimazio ezegonkorrak eragiten ditu iragarpen ereduetan. Ikerketa honetan, eredu arrazoizko bat eraiki dugu bi lncRNA bikoterekin, espresio balio zehatzetatik independenteak izanik.
Ikerketa honetan, irlncRNA identifikatu dugu lehen aldiz immunitatearekin lotutako geneekin korrelazio-analisi baten bidez. 223 DEirlncRNA aztertu ditugu adierazpen diferentziala duten lncRNAekin hibridazio bidez. Bigarrenik, 0 edo 1 matrizea eraiki dugu argitaratutako DEirlncRNA parekatze-metodoan oinarrituta [31]. Ondoren, aldagai bakarreko eta lasso erregresio-analisiak egin ditugu DEirlncRNA bikote prognostikoak identifikatzeko eta arrisku-eredu prediktibo bat eraikitzeko. Gainera, arrisku-puntuazioen eta ezaugarri klinikoen arteko lotura aztertu dugu PAAD duten pazienteen artean. Ikusi dugu gure arrisku prognostiko-ereduak, PAAD duten pazienteen faktore prognostiko independente gisa, eraginkortasunez bereiz ditzakeela gradu altuko pazienteak gradu baxuko pazienteetatik eta gradu altuko pazienteak gradu baxuko pazienteetatik. Horrez gain, arrisku prognostiko-ereduaren ROC kurbaren AUC balioak 0,905 izan dira urtebeteko iragarpenerako, 0,942 2 urteko iragarpenerako eta 0,966 3 urteko iragarpenerako.
Ikertzaileek jakinarazi zuten CD8+ T zelulen infiltrazio handiagoa zuten pazienteak ICI tratamenduarekiko sentikorragoak zirela [33]. Tumorearen immunitate-mikroingurunean zelula zitoxikoen, CD56 NK zelulen, NK zelulen eta CD8+ T zelulen edukiaren igoera izan daiteke tumore-efektuaren aurkako arrazoietako bat [34]. Aurreko ikerketek erakutsi zuten tumore-infiltratzaile diren CD4(+) T eta CD8(+) T maila altuagoak biziraupen luzeagoarekin lotuta zeudela nabarmen [35]. CD8 T zelulen infiltrazio eskasa, neoantigenoen karga baxua eta tumore-mikroingurune oso immunosupresoreak ICI terapiarekiko erantzunik eza eragiten dute [36]. Arrisku-puntuazioa negatiboki korrelazionatuta zegoela ikusi genuen CD8+ T zelulekin eta NK zelulekin, eta horrek adierazten du arrisku-puntuazio handiko pazienteak agian ez direla egokiak ICI tratamendurako eta pronostiko okerragoa dutela.
CD161 zelulen hiltzaile naturalen (NK) markatzaile bat da. CD8+CD161+ CAR-transduzitutako T zelulek in vivo tumoreen aurkako eraginkortasun hobetua bitartekatzen dute HER2+ pankreako kanal-adenokarzinoma xenoinjerto ereduetan [37]. Immunitate-kontroleko inhibitzaileek T linfozito zitotoxikoekin lotutako proteina 4 (CTLA-4) eta zelula-heriotza programatuaren proteina 1 (PD-1)/zelulen heriotza programatuaren ligando 1 (PD-L1) bideei erasotzen diete eta potentzial handia dute arlo askotan. CTLA-4 eta CD161 (KLRB1) adierazpena txikiagoa da arrisku handiko taldeetan, eta horrek adierazten du arrisku handiko puntuazioak dituzten pazienteak agian ez direla ICI tratamendurako egokiak izango [38].
Arrisku handiko pazienteentzako tratamendu aukerak egokiak aurkitzeko, minbiziaren aurkako hainbat sendagai aztertu genituen eta ikusi genuen PAAD duten pazienteengan asko erabiltzen diren paclitaxel, sorafenib eta erlotinib egokiak izan daitezkeela PAAD duten arrisku handiko pazienteentzat. [33]. Zhang et al.-ek aurkitu zuten DNAren kalteen erantzun (DDR) bideetan izandako mutazioek pronostiko txarra eragin dezaketela prostatako minbizia duten pazienteetan [39]. Pancreatic Cancer Olaparib Ongoing (POLO) entseguak erakutsi zuen olaparib-ekin mantentze-tratamenduak progresio gabeko biziraupena luzatzen zuela plazeboarekin alderatuta, pankreako kanal-adenokarzinoma eta BRCA1/2 mutazio germinalak zituzten pazienteetan lehen lerroko platinoan oinarritutako kimioterapiaren ondoren [40]. Horrek baikortasun handia ematen du tratamenduaren emaitzak nabarmen hobetuko direla paziente azpitalde honetan. Ikerketa honetan, AZD.2281-en (olaparib) IC50 balioa handiagoa izan zen arrisku handiko taldean, eta horrek adierazten du arrisku handiko taldeko PAAD duten pazienteak AZD.2281-ekin egindako tratamenduarekiko erresistenteak izan daitezkeela.
Ikerketa honetako aurreikuspen-ereduek emaitza onak ematen dituzte, baina aurreikuspen analitikoetan oinarritzen dira. Nola berretsi emaitza horiek datu klinikoekin galdera garrantzitsua da. Orratz-aspirazio fineko ultrasoinu endoskopikoa (EUS-FNA) ezinbesteko metodo bihurtu da pankreako lesio solidoak eta pankreatik kanpokoak diagnostikatzeko, % 85eko sentikortasunarekin eta % 98ko espezifikotasunarekin [41]. EUS orratz-biopsia fineko (EUS-FNB) orratzen etorrera batez ere FNArekiko hautemandako abantailetan oinarritzen da, hala nola diagnostiko-zehaztasun handiagoa, egitura histologikoa kontserbatzen duten laginak lortzea eta, horrela, diagnostiko jakin batzuetarako funtsezkoa den ehun immunologikoa sortzea. tindaketa berezia [42]. Literaturaren berrikuspen sistematiko batek baieztatu du FNB orratzek (batez ere 22G) erakusten dutela eraginkortasun handiena pankreako masetatik ehuna ateratzeko [43]. Klinikoki, paziente kopuru txiki bat baino ez da egokia kirurgia erradikalerako, eta paziente gehienek tumore operaezinak dituzte hasierako diagnostikoaren unean. Praktika klinikoan, pazienteen zati txiki bat baino ez da egokia kirurgia erradikalerako, paziente gehienek tumore operaezinak dituztelako hasierako diagnostikoaren unean. EUS-FNB eta beste metodo batzuen bidezko baieztapen patologikoa egin ondoren, normalean kimioterapia bezalako tratamendu ez-kirurgiko estandarizatua aukeratzen da. Gure ondorengo ikerketa programa ikerketa honen pronostiko-eredua probatzea da, kohorte kirurgiko eta ez-kirurgikoetan, atzera begirako analisi baten bidez.
Oro har, gure ikerketak irlncRNA parekatuan oinarritutako pronostiko-arrisku eredu berri bat ezarri zuen, eta horrek pronostiko-balio itxaropentsua erakutsi zuen pankreako minbizia duten pazienteetan. Gure pronostiko-arrisku ereduak PAAD duten pazienteak tratamendu medikorako egokiak diren bereizten lagun dezake.
Oraingo ikerketan erabili eta aztertutako datu-multzoak egilearengandik eskuragarri daude, arrazoizko eskaera eginez gero.
Sui Wen, Gong X, Zhuang Y. Autoeraginkortasunaren bitartekaritza-eginkizuna emozio negatiboen erregulazio emozionalean COVID-19 pandemiaren garaian: zeharkako ikerketa bat. Int J Ment Health Nurs [aldizkariko artikulua]. 2021 06/01/2021;30(3):759–71.
Sui Wen, Gong X, Qiao X, Zhang L, Cheng J, Dong J, etab. Zainketa intentsiboetako unitateetan erabaki alternatiboak hartzeari buruzko senideen iritziak: berrikuspen sistematikoa. INT J NURS STUD [aldizkariko artikulua; berrikuspena]. 2023 01/01/2023;137:104391.
Vincent A, Herman J, Schulich R, Hruban RH, Goggins M. Pankreako minbizia. Lancet. [Aldizkari artikulua; ikerketa laguntza, NIH, kanpokoa; ikerketa laguntza, AEBtik kanpoko gobernua; berrikuspena]. 2011 08/13/2011;378(9791):607–20.
Ilic M, Ilic I. Pankreako minbiziaren epidemiologia. World Journal of Gastroenterology. [Aldizkariko artikulua, berrikuspena]. 2016 2016/11/28;22(44):9694–705.
Liu X, Chen B, Chen J, Sun S. Pankreako minbizia duten pazienteen biziraupen orokorra aurreikusteko tp53-rekin lotutako nomograma berri bat. BMC Cancer [aldizkariko artikulua]. 2021 31-03-2021;21(1):335.
Xian X, Zhu X, Chen Y, Huang B, Xiang W. Soluzioetan oinarritutako terapiaren eragina kimioterapia jasotzen duten ondesteko minbizia duten pazienteen minbiziarekin lotutako nekean: ausazko kontrolatutako saiakuntza bat. Cancer nurse. [Aldizkari artikulua; ausazko kontrolatutako saiakuntza; ikerketa Estatu Batuetatik kanpoko gobernu batek babesten du]. 2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
Zhang Cheng, Zheng Wen, Lu Y, Shan L, Xu Dong, Pan Y, et al. Ebakuntza osteko kartzinoenbrioi-antigenoaren (CEA) mailek emaitza aurreikusten dute ondesteko minbiziaren erauzketa egin ondoren, ebakuntza aurreko CEA maila normalak dituzten pazienteetan. Minbiziaren Ikerketa Translazionalerako Zentroa. [Aldizkariko artikulua]. 2020 01.01.2020;9(1):111–8.
Hong Wen, Liang Li, Gu Yu, Qi Zi, Qiu Hua, Yang X, etab. Immunitatearekin lotutako lncRNAek sinadura berriak sortzen dituzte eta gizakien hepatozelula-kartzinomaren immunitate-paisaia iragartzen dute. Mol Ther Nucleic acids [Aldizkariko artikulua]. 2020 2020-12-04;22:937 – 47.
Toffey RJ, Zhu Y., Schulich RD Pankreako minbiziaren immunoterapia: oztopoak eta aurrerapenak. Ann Gastrointestinal Surgeon [Aldizkariko artikulua; berrikuspena]. 2018 07/01/2018;2(4):274–81.
Hull R, Mbita Z, Dlamini Z. RNA luze ez-kodetzaileak (LncRNA), birusen tumoreen genomika eta splicing gertaera aberranteak: inplikazio terapeutikoak. AM J CANCER RES [aldizkariko artikulua; berrikuspena]. 2021 01/20/2021;11(3):866–83.
Wang J, Chen P, Zhang Y, Ding J, Yang Y, Li H. 11-Endometrioko minbiziaren pronostikoarekin lotutako lncRNA sinaduren identifikazioa. Zientziaren lorpenak [aldizkariko artikulua]. 2021 2021-01-01;104(1):311977089.
Jiang S, Ren H, Liu S, Lu Z, Xu A, Qin S, etab. Zelula papilarreko giltzurruneko zelulen kartzinomaren pronostiko-geneak eta sendagai-hautagaiak aztertzeko azterketa integrala. pregen. [Aldizkariko artikulua]. 2021 01/20/2021;12:627508.
Li X, Chen J, Yu Q, Huang X, Liu Z, Wang X, etab. Autofagiarekin lotutako RNA luze ez-kodetzailearen ezaugarriek bularreko minbiziaren pronostikoa aurreikusten dute. pregen. [Aldizkariko artikulua]. 2021 01/20/2021;12:569318.
Zhou M, Zhang Z, Zhao X, Bao S, Cheng L, Sun J. Immunitatearekin lotutako sei lncRNA sinadurak glioblastoma multiformearen pronostikoa hobetzen du. MOL Neurobiology. [Aldizkariko artikulua]. 2018 01.05.2018;55(5):3684–97.
Wu B, Wang Q, Fei J, Bao Y, Wang X, Song Z, etab. Tri-lncRNA sinadura berri batek pankreako minbizia duten pazienteen biziraupena aurreikusten du. ONKOL-EN ORDEZKARIAK. [Aldizkariko artikulua]. 2018 12/01/2018;40(6):3427–37.
Luo C, Lin K, Hu C, Zhu X, Zhu J, Zhu Z. LINC01094-k pankreako minbiziaren progresioa sustatzen du LIN28B espresioa eta PI3K/AKT bidea erregulatuz belakidun miR-577 bidez. Mol Therapeutics – Azido nukleikoak. 2021;26:523–35.
Lin J, Zhai X, Zou S, Xu Z, Zhang J, Jiang L, etab. lncRNA FLVCR1-AS1 eta KLF10 arteko feedback positiboak pankreako minbiziaren progresioa galarazi dezake PTEN/AKT bidearen bidez. J EXP Clin Cancer Res. 2021;40(1).
Zhou X, Liu X, Zeng X, Wu D, Liu L. Gibeleko kartzinomaren biziraupen orokorra aurreikusten duten hamahiru geneen identifikazioa. Biosci Rep [aldizkariko artikulua]. 2021 04/09/2021.
Argitaratze data: 2023ko irailaren 22a