Zer da CAR-T (T zelula kimerikoen hartzailea)?
Lehenik eta behin, gizakiaren sistema immunologikoa aztertuko dugu.
Sistema immunologikoa gorputza babesteko elkarrekin lan egiten duten zelula, ehun eta organoen sare batez osatuta dago. Zelula garrantzitsuenetako bat globulu zuriak dira, leukozito ere deituak, bi mota nagusitan daudenak, gaixotasunak eragiten dituzten organismoak edo substantziak bilatu eta suntsitzeko konbinatzen direnak.
Leukozitoen bi oinarrizko mota hauek dira:
Ø fagozitoak, organismo inbaditzaileak xurgatzen dituzten zelulak
Ø linfozitoak, gorputzak aurreko inbaditzaileak gogoratu eta ezagutzeko eta gorputzak suntsitzen laguntzeko zelulak
Hainbat zelula desberdin hartzen dira fagozitotzat. Mota ohikoena neutrofiloa da, batez ere bakterioei aurre egiten diena. Medikuek bakterioen infekzio baten beldur badira, odol-analisi bat eska dezakete pazienteak infekzioak eragindako neutrofilo kopuru handiagoa duen ikusteko. Beste fagozito mota batzuek beren lana dute gorputzak inbaditzaile mota espezifiko bati behar bezala erantzuten diola ziurtatzeko.
Bi linfozito mota daude: B linfozitoak eta T linfozitoak. Linfozitoak hezur-muinean hasten dira eta bertan geratzen dira eta B zelula bihurtzen dira, edo timo guruinera joaten dira, eta han T zelula bihurtzen dira. B linfozitoek eta T linfozitoek funtzio desberdinak dituzte: B linfozitoak gorputzaren inteligentzia militarraren sistema bezalakoak dira, helburuak bilatzen dituzte eta defentsak bidaltzen dituzte haietara heltzeko. T zelulak soldaduen antzekoak dira, inteligentzia sistemak identifikatu dituen inbaditzaileak suntsitzen dituzte.
Sistema immunologikoa gorputza babesteko elkarrekin lan egiten duten zelula, ehun eta organoen sare batez osatuta dago. Zelula garrantzitsuenetako bat globulu zuriak dira, leukozito ere deituak, bi mota nagusitan daudenak, gaixotasunak eragiten dituzten organismoak edo substantziak bilatu eta suntsitzeko konbinatzen direnak.
Leukozitoen bi oinarrizko mota hauek dira:
Ø fagozitoak, organismo inbaditzaileak xurgatzen dituzten zelulak
Ø linfozitoak, gorputzak aurreko inbaditzaileak gogoratu eta ezagutzeko eta gorputzak suntsitzen laguntzeko zelulak
Hainbat zelula desberdin hartzen dira fagozitotzat. Mota ohikoena neutrofiloa da, batez ere bakterioei aurre egiten diena. Medikuek bakterioen infekzio baten beldur badira, odol-analisi bat eska dezakete pazienteak infekzioak eragindako neutrofilo kopuru handiagoa duen ikusteko. Beste fagozito mota batzuek beren lana dute gorputzak inbaditzaile mota espezifiko bati behar bezala erantzuten diola ziurtatzeko.
Bi linfozito mota daude: B linfozitoak eta T linfozitoak. Linfozitoak hezur-muinean hasten dira eta bertan geratzen dira eta B zelula bihurtzen dira, edo timo guruinera joaten dira, eta han T zelula bihurtzen dira. B linfozitoek eta T linfozitoek funtzio desberdinak dituzte: B linfozitoak gorputzaren inteligentzia militarraren sistema bezalakoak dira, helburuak bilatzen dituzte eta defentsak bidaltzen dituzte haietara heltzeko. T zelulak soldaduen antzekoak dira, inteligentzia sistemak identifikatu dituen inbaditzaileak suntsitzen dituzte.
Kimeriko antigeno hartzaileen (CAR) T zelulen teknologia: immunoterapia zelular adoptibo (ACI) mota bat da. Pazientearen T zelulek CAR adierazten dute berreraikuntza genetikoaren teknologiaren bidez, eta horrek efektore T zelulak ohiko zelula immuneak baino zuzenduagoak, hilgarriagoak eta iraunkorragoak bihurtzen ditu, eta tumorearen tokiko mikroingurune immunosupresorea gainditu eta ostalariaren tolerantzia immunea hautsi dezakete. Hau tumoreen aurkako terapia immune espezifiko bat da, zelula immuneetan.
CART-en printzipioa pazientearen beraren zelula T immuneen "bertsio normala" ateratzea eta geneen ingeniaritza jarraitzea da, in vitro muntatzea pertsonaren aurkako arma handi baten "antigeno kimerikoen hartzailea (CAR)" tumore-helburu espezifikoetarako, eta ondoren aldatutako T zelulak pazientearen gorputzean txertatzea. Zelula-hartzaile aldatu berriak radar sistema bat instalatzea bezala izango dira, T zelulek minbizi-zelulak aurkitu eta suntsitzen gidatuko dituena.
CARTen abantaila BPIHn
Zelula barneko seinale-domeinuaren egituran dauden desberdintasunengatik, CARek lau belaunaldi garatu ditu. Azken belaunaldiko CART erabiltzen dugu.
1kaleabelaunaldia: Zelula barneko seinale osagai bakarra zegoen eta tumorearen inhibizio efektua eskasa zen.
2ndbelaunaldia: Lehenengo belaunaldian oinarritutako molekula ko-estimulatzaile bat gehitu zen, eta T zelulek tumoreak hiltzeko duten gaitasuna hobetu zen.
3rdbelaunaldia: CAR-en bigarren belaunaldian oinarrituta, T zelulek tumoreen ugalketa inhibitzeko eta apoptosia sustatzeko duten gaitasuna nabarmen hobetu zen.
4thbelaunaldia: CAR-T zelulek tumore-zelulen populazioaren garbiketan parte har dezakete NFAT transkripzio-faktorea aktibatuz, interleukina-12 eragiteko, CAR-ek antigeno diagnostikatu ondoren.
Tratamendu prozedura
1) Globulu zurien isolamendua: Pazientearen T zelulak odol periferikotik isolatzen dira;
2) T zelulen aktibazioa: antigorputzez estalitako ale magnetikoak (zelula dendritiko artifizialak) erabiltzen dira T zelulak aktibatzeko;
Transfekzioa: T zelulak genetikoki diseinatuta daude CAR in vitro adierazteko.
3) Anplifikazioa: Genetikoki eraldatutako T zelulak in vitro anplifikatzen dira.
4) Kimioterapia: Pazienteari T zelulen berriro infusioa egin aurretik kimioterapia ematen zaio;
5) Berririnfusioa: Genetikoki eraldatutako T zelulak pazienteari berriro infusatzen zaizkio.
Abantailak:
1)CAR T zelulak oso zuzenduta daude eta antigeno espezifikotasuna duten tumore-zelulak eraginkorrago hil ditzakete.
2)CAR-T zelulen terapiak denbora gutxiago behar du. CAR T-k denbora gutxien behar du T zelulak hazteko, tratamendu-efektu beraren pean zelula gutxiago behar baititu. Vitro hazkuntza-zikloa 2 astera laburtu daiteke, eta horrek itxaron-denbora asko murriztu du.
3)CAR-ek ez ditu peptido antigenoak bakarrik ezagutu, baita azukre eta lipido antigenoak ere, tumore-antigenoen helburu-eremua zabalduz. CAR T terapia ez dago tumore-zelulen proteina antigenoetara mugatuta. CAR T-k tumore-zelulen azukre eta lipido ez-proteiniko antigenoak erabil ditzake antigenoak dimentsio anitzetan identifikatzeko.
4)CAR-T-k espektro zabaleko erreproduzigarritasun jakin bat du. Gune batzuk tumore-zelula anitzetan adierazten direnez, hala nola EGFR-n, antigeno honen CAR gene bat asko erabil daiteke eraiki ondoren.
5)CAR T zelulek memoria immunologikoaren funtzioa dute eta denbora luzez iraun dezakete gorputzean. Garrantzi kliniko handia du tumorearen berragerpena saihesteko.