Hirurogeita hamar urte amaierako Errusiako unibertsitateko irakasle batek mieloma anizkoitz aurreratua du. Hainbat tratamendu jaso eta bi aldiz autotransplante errepikatu ondoren, Txinan CAR-T minbiziaren aurkako terapia berritzailearen berri izan zuen, beraz, Txinara etorri zen CAR-T zelulen terapia jasotzera eta 13 eguneko birinfusioaren ondoren alta eman zioten arazorik gabe. Eta azken jarraipen-erregistroan, medikuak dagoeneko erremisio osoa (CR) ikusi du bere azterketen emaitzetan.
CAR-T terapia, edo kimeriko antigeno hartzaile T zelulen terapia, aurrerapen handia da minbiziaren aurkako zelula immunoterapia pertsonalizatuan. Prozesuak pazientearen T zelulak biltzea dakar, eta ondoren, T zelulen in vitro ingeniaritza genetikoaren aldaketak egiten dira T zelulen minbiziak zehazki ezagutzeko gaitasuna hobetzeko. Aldatutako T zelula hauek (hau da, CAR-T zelulak) pazienteari itzultzen zaizkio.
KQ-2003 BCMA/CD19 helburu bikoitzeko CAR T zelulen terapia produktu bat da, azken CAR egitura paraleloa erabiltzen duena zelulen jarduera eta iraunkortasuna hobetzeko, eta CAR egitura bikoitzak helburu bakarreko terapiaren antigenoen saihestea arintzen du.
Txinan egindako Ikerlari batek hasitako ikerketa prospektibo batek (NCT04714827) helburua KQ-2003 CAR-T zelulen segurtasuna, tolerantzia eta eraginkortasun preliminarra ebaluatzea du helburu mieloma anizkoitz errepikatua/errefraktarioa (RRMM) duten pazienteetan, batez ere gaixotasun estramedularra (EMD) dutenengan.
Metodoa
Dosi-igoerari buruzko entsegu prospektibo, multizentriko, ireki eta honek RRMM duten pazienteak biltzen ditu, aurretik terapia-lerro bat edo gehiago izan dituztenak, proteasoma inhibitzailea (PI), immunomodulatzaile-sendagaia (IMiD) eta/edo CD38ren aurkakoa barne. Pazienteek linfodeplezioa jaso zuten fludarabinarekin (30 mg/m2/egun) eta ziklofosfamidarekin (300 mg/m2/egun) -5etik -3 egunera, eta ondoren KQ-2003 CAR-T zelulen infusio zain barneko bakarra (0 eguna) hiru dosi-mailatan (DL), 3+3 diseinu estandar batean oinarrituta: DL1, DL2 edo DL3 (1,0, 2,0 edo 3,0×106 CAR+ zelula/kg). Helburua segurtasuna, tolerantzia, hasierako eraginkortasuna eta PK/PD ezaugarriak ebaluatzea eta gehienezko dosia (MTD) eta dosi mugatzailea den toxikotasuna (DLT) zehaztea zen. Erantzun hematologikoa IMWG irizpideen arabera ebaluatu zen eta gaixotasun hondar minimoa (MRD) belaunaldi berriko fluxuaren (NGF) bidez. EMD Proposal Finding PET Erantzun Irizpideen arabera ebaluatu zen.
Emaitzak
2024ko uztailaren 25eko muga klinikoan, RRMM zuten 23 pazientek (% 52,2 gizonezkoak; batez besteko adina 64 urte (tartea 52-77)) KQ-2003 jaso zuten (3 DL1, 11 DL2 eta 9 DL3). Jarraipenaren batez besteko iraupena 13,7 hilabetekoa izan zen (tartea 2,1-35,2). Pazienteek aurretik 5 terapia-lerro jaso zituzten batez beste (tartea 2-11). % 91,3 (21/23) hirukoitz errefraktarioak ziren, eta % 26,1 (6/23) penta-errefraktarioak. % 65,2k (15/23) arrisku handiko/ultra arrisku handiko profil zitogenetikoa zuten.
Pazienteen % 60,9k (14/23) EMD zuten oinarrian, horien artean 7 extramedular extrahezurrekoak (EM-E), 5 extramedular hezurrekin lotutakoak (EM-B) eta 2 paziente biak zituztenak.
EMD taldean, 5 pazientek (5/14, % 35,7) ez dute adierazle hematologiko neurgarririk, eta erantzuna PET-CT bidez ebaluatu zen.
Hematologiaren erantzun orokorraren tasa (ORR) % 100,0 izan zen (18/18), sCR/CR tasa % 88,9koa (16/18) eta VGPR tasa % 11,1ekoa (2/18). Lehenengo erantzunerako batez besteko denbora 1,2 hilabetekoa izan zen (N=18, tartea 0,6–3,1; % 22,2 ≤1,0 hilabete), eta CR/sCRrako batez besteko denbora 2,7 hilabetekoa izan zen (N=16, tartea 0,6–9,1; % 50,0 ≤3,0 hilabete). Ebaluazio-maila handiko (MRD) ebaluatu zitezkeen 19 pazienteetatik % 100 MRD negatiboak ziren (10-5), eta 6 hilabeteko eta 12 hilabeteko MRD negatiboko tasak % 80,0 (8/10) eta % 100,0 (3/3) izan ziren, hurrenez hurren.
EMD zuten pazienteen PET ORR % 85,7koa (12/14) izan zen, % 64,3ko (9/14) erantzun metaboliko osoa (CMR), % 21,4ko (3/14) erantzun metaboliko partziala (PMR) eta % 14,3ko (2/14) gaixotasun metaboliko egonkorra (SMD) barne. EMD zuten pazienteen % 64,3k (9/14) eta % 50,0k (7/14) ehun bigunen plasmazitomaren tamaina % 50 baino gehiago eta % 75 baino gehiago murriztu zuten, hurrenez hurren. Adierazle hematologiko neurgarririk ez zuten 5 EMD pazienteetan, PET ORR % 80koa (4/5) izan zen (2 CMR, 2 PMR eta SMD 1).
Erantzunaren iraupenaren mediana (DOR) ez zen lortu (NR). 6 hilabeteko progresio gabeko biziraupen-tasak (PFS) eta biziraupen orokorra (OS) % 86,5 (73,4–100) eta % 86,2 (72,8–100) izan ziren, 12 hilabeteko PFS eta OS tasak % 75,3 (58,4–97,0) eta % 86,2 (72,8–100) izan ziren, hurrenez hurren. PFS eta OS medianak NR izan ziren.
Guztira 4 heriotza gertatu ziren, horietatik 2 ikerketan zehar eta terapiarekin lotutakoak zirela ebaluatu ziren (biak pneumonia larria), eta 2 heriotza PDgatik.
CRS eta ICANS ikusi ziren, hurrenez hurren, 21/23 pazientetan (% 91,3, 3/4 gradua % 4,3) eta 5/23 pazientetan (% 21,7, 3/4 gradua % 8,7). CRS agertzeko denbora mediana 5 egunekoa izan zen (1-9 tartea), 4 eguneko iraupen medianoarekin (1-15 tartea). ICANS agertzeko denbora mediana 10 egunekoa izan zen (8-23 tartea), 3 eguneko iraupen medianoarekin (1-9 tartea). Ez zen DLTrik ikusi.
KQ-2003 CAR+ T zelulen kopia kopuruak (VCN) erakutsi zuen Tmax mediana 14,0, 11,5 eta 9,0 egun zela DL1, DL2 eta DL3-n, hurrenez hurren. Cmax mediana 140,6, 168,2 eta 83,9 kopia/ug DNA izan zen, iraunkortasun luzearekin. 6 eta 12 hilabeteko jarraipena izan zuten pazienteen artean, % 66,7k (10/15) eta % 62,5ek (5/8) CAR+ T zelula detektagarriak zituzten odol periferikoan.
Ondorioak
BCMA/CD19 helburu bikoitzeko CAR-T KQ-2003ak erantzun goiztiarra, sakona eta iraunkorra erakutsi zuen RRMM-n, segurtasun onargarriarekin. Garrantzitsuagoa dena, eraginkortasun itxaropentsua erakutsi zuen EMD pazienteetan, EM-E klinikoki trataezina barne, eta horrek ikerketa gehiago merezi du.
Gaur egun, beste CAR-T entsegu kliniko asko daude Txinan, eta pazienteak bilatzen ari dira. Droga eta teknologia berriei buruzko kontsultak egiteko, Pekingo Hegoaldeko Eskualdeko Onkologia Ospitaleko Nazioarteko Sailarekin harremanetan jar zaitezke.
Telefono zenbakia: 4008803716
Helbide elektronikoa:myimmnet@163.com
Erreferentziak
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Argitaratze data: 2024ko azaroaren 26a